DETERMINAÇÃO DOS PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS DO PROTÓTIPO DE FÁRMACO ANTINEOPLÁSICO LQFM018 EM CAMUNDONGOS POR LC-MS/MS

Resumo

Introdução e objetivos: O composto LQFM018 foi obtido por simplificação molecular a partir do protótipo antitumoral nutlin 3a, inibidor da interação MDM2-p53 e demonstrou atividade antineoplásica in vitro conforme estudo de Carvalho (2011)1. O objetivo deste trabalho foi avaliar o perfil cinético do composto LQFM018 em camundongos, via intraperitoneal. Metodologia: O LQFM018 foi administrado a 27 camundongos Swiss fêmeas na dose de 100 mg/kg, i.p. O veículo foi administrado em 3 animais. Amostras de sangue foram coletadas de 0 a 9 h (3 animais/tempo) e analisadas por método validado em LC-MS/MS no Instituto de Ciências Farmacêuticas (ICF): coluna ACE® C18 (100 mm×4,6mm, 5μm) 40°C, fase móvel tampão acetato de amônio 2 mM com ácido fórmico 0,025% e metanol (50%:50% v/v), fluxo de 1,2 mL/min, padrão interno domperidona (50 g/mL; 25 L) e extração líquido-líquido com éter metil-terc-butil (MTBE). O volume de injeção foi de 3,0 μL. Obteve-se curva de concentração versus tempo e os parâmetros farmacocinéticos foram determinados por WinNonLin®. Resultados e Discussão: A validação bioanalítica para quantificação do LQFM018 em plasma encontrou-se dentro dos limites estabelecidos pela RDC n°27/2012. O perfil cinético apresentado: Kel =0,18 h-1; t1/2 =3,85h; Cl/F =0,906 mL/min; Vd/F =0,29 L/kg. Extrapolando estes resultados para humanos, tem-se: t1/2 =23,15 h; Cl/F=245,0 mL/min; Vd/F=507,5 L/kg. Mediante resultados encontrados, pode-se inferir que o composto LQFM018 alcança sua máxima concentração plasmática rapidamente (Tmax = 1h), sendo eliminado também de forma rápida do organismo, provavelmente por intenso metabolismo hepático. O Vd/F elevado sugere potencial utilidade do composto no tratamento de tumores profundos, como os de medula óssea2. Conclusões: O LQFM018 apresentou um elevado perfil de distribuição tecidual e/ou foi extensivamente eliminado.