PLANEJAMENTO RACIONAL DE NOVOS INIBIDORES DA PROTEÍNA BCL-2 NA BUSCA POR NOVOS AGENTES ANTITUMORAIS

Resumo

Introdução e Objetivos: Diretamente ligadas à etapa mitocondrial da apoptose, as proteínas antiapoptóticas da família Bcl-2 são superexpressas, responsáveis pela sobrevida das células tumorais e pela resistência à farmacologia atual disponível para o tratamento de células cancerígenas1. Segundo estimativas do Instituto Nacional do Câncer, esperam-se 576 mil novos casos de câncer no Brasil em 2014/20152. Este trabalho visa o planejamento e identificação de novos inibidores da proteína antiapoptótica Bcl-2 usando técnicas de modelagem molecular e planejamento racional de fármacos. Metodologia: Um conjunto de 478 compostos ativos e 212.712 inativos contra Bcl-2 foi gerado a partir de bases de dados públicas, rigorosamente processado e balanceado para a construção de modelos que sejam capazes de predizer novos compostos ativos contra Bcl-2. Foram gerados modelos farmacofóricos baseados na estrutura de três inibidores conhecidos de Bcl-2 através do software LigandScout4 v. 3.12. Resultados: O índice de modelabilidade3 (IM) do conjunto de dados foi de 0,89 e o modelo, gerado através do método de Random Forest e de descritores CDK usando a plataforma ChemBench (www.chembench.mml.unc.edu), apresentou taxa de classificação correta (CCR, Correct Correlation Rate) de 0,91. O melhor modelo farmacofórico obteve valor de área sob a curva ROC 0,87. Conclusão: Em consonância com os valores de IM e de CCR, o modelo de QSAR mostrou-se preditivo, confirmando que o conjunto de compostos é modelável e pode ser utilizado para a predição de novos compostos. O melhor modelo farmacofórico classificou bem as moléculas ativas e inativas, quando analisado o conjunto total ou em regiões de alta seletividade e especificidade da curva ROC. Os modelos gerados e validados serão utilizados no processo de triagem virtual para identificar novos inibidores da Bcl-2, que serão testados em experimentos in vitro.Palavras-Chave: Bcl-2, QSAR, câncer, apoptose, modelagem molecular.